核准日期2021年03月16日

修改日期2021年07月21日

恩替卡韦片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警告∶乙型肝炎严重急性恶化，HIV和HBV合并感染患者，乳酸性酸中毒伴肝肿大

· 有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗（包括恩替卡韦）后，发生病情严重急性恶化。对停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必要，需重新开始抗病毒治疗。

· HBV合并感染HIV并且没有同时进行高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者，不建议使用恩替卡韦，这是由于此部分患者使用恩替卡韦治疗时有可能会出现HIV核苷逆转录酶抑制剂耐药。

·有核苷类似物治疗后发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性，甚至死亡的病例报告。

【药品名称】

通用名称：恩替卡韦片

英文名称∶EntecavirTablets

汉语拼音∶Entikawei Pian

【成份】

本品主要成份为恩替卡韦。

化学名称∶2-氨基-9-【（1S，3R，4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基】-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物

化学结构式：

分子式∶C₁₂H₁₅N₅O_3’H₂O

分子量∶295.3

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗（包括代偿及失代偿期肝病患者）。

也适用于治疗2岁至<18<>岁慢性HBV感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。其具体使用方法参见【用法用量】。

【规格】0.5mg

【用法用量】

患者应在有经验的医生指导下服用本品。

本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

推荐剂量∶

成人

口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg（0.5mg两片）。

失代偿性肝病患者，每天一次，每次1mg（0.5mg两片）。

儿童

体重32.6kg或以上患者每日剂量应该为片剂0.5mg，体重大于10kg且小于32.6 kg患者应该使用口服溶液。

儿童患者的治疗决定应该仔细考虑个体患者的需要，并参考现行儿童治疗指南，包括有价值的基线组织学信息。连续治疗的长期病毒学抑制获益必须权衡延长治疗的风险，包括耐药乙型肝炎病毒的出现。

HBeAg阳性慢性乙型肝炎代偿性肝病儿童患者，治疗前血清ALT升高应该至少持续6个月；HBeAg阴性儿童患者治疗前血清ALT升高至少持续12个月。

儿童患者的治疗持续时间

尚不清楚最佳治疗持续时间。按照现行儿童治疗指南可考虑停止治疗的情况如下∶

·HBeAg阳性患者的治疗应该持续至达到HBV DNA不可测水平和HBeAg血清学转换（至少间隔3-6个月的2次连续血清样本HBeAg消失和抗-HBe阳性）后至少12个月或直至HBsAg血清学转换或疗效丧失。停止治疗后应该定期随访血清ALT和HBV DNA 水平（参见【警告】和【注意事项】）。

·HBeAg阴性患者的治疗应该持续至HBsAg血清学转换或有疗效丧失的证据。肾功能或肝功能损伤儿童患者中尚未进行药代动力学研究。肾功能不全

在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见【药代动力学】）。肌酐清除率<50mL/分钟的患者【包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAPD）治疗的患者及应调整用药剂量。口服溶液用药剂量调整参见口服溶液说明书。在没有口服溶液时，作为替代治疗可通过延长给药间隔进行调整剂量，详见表1。推荐的剂量调整是基于有限数据的推论，尚未对其安全性和有效性进行临床评估。因此，应该密切监测病毒学应答。

表1∶肾功能不全患者用法用量

*剂量小于0.5mg的，建议服用恩替卡韦口服溶液；

**血液透析当日的血液透析之后应用恩替卡韦。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗期

关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

【不良反应】

儿童患者

基于2项慢性HBV感染2岁至<18<>岁儿童患者的临床研究，1项2期药代动力学研究（研究Al463028）和一项3期研究（研究Al463189），获得恩替卡韦治疗儿童患者的安全性数据。这2项研究提供了195名HBeAg阳性核苷初治受试者应用恩替卡韦的治疗经验，中位持续时间为99周。应用恩替卡韦治疗儿童受试者中所观察到的不良反应与成人恩替卡韦临床研究中观察到的一致。

成人患者

对不良反应的评价基于4项全球的临床试验∶Al463014，Al463022，Al463026，Al463027以及3项在中国进行的临床试验（Al463012，Al463023，Al463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙型肝炎患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。

在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有∶头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有∶头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。

国外临床试验中的不良事件

表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。

表2∶四项为期两年的恩替卡韦临床研究中，中到重度（2至4级）的临床不良事件

a.包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。

B.Al463022和Al463027研究。

C.包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一个多国家的、随机双言的I期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1mg，0.5mg和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。

国外临床试验中的实验室检测指标异常

表3四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

表3∶四项恩替卡韦临床试验中，2年治疗期间危急实验室检查异常

A.治疗期间除白蛋白（<2.5g/d），肌酐增高≥0.5mg/dl，ALT>10倍ULN和>2倍基线水平以外所有指标较基线值变差达3级或4级

B.Al463022和Al463027研究

C.包括Al463026和Al463014，Al463014研究是一个多国家的、随机双盲的I期研究，该研究在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1mg，0.5mg和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周

D.包括血常规、常规生化、肾功能和肝功能检查、胰酶和尿常规

E.3级=3+大量、≥500mg/dL；4级=4+，显著、严重

F.3级=3+大量；4级=≥4+，显著、严重、多量

ULN∶正常值高限

在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。

停止治疗后的肝炎加剧（见【警告】）

肝炎症状急性加剧或ALT复燃的定义为∶ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的参考水平（基线值或停药时最后一次检测值间的最小值）。所有停止治疗（无论何种原因）的患者中，出现了ALT复燃的患者例数均记录在表4中。这些研究中，如果在第52周或之后达到方案所规定的治疗应答后，可允许一亚组患者停药。如果未达到治疗应答而停用恩替卡韦，则停药后发生ALT复燃的概率可能更高。

表4∶在Al463022、Al463027和Al463026研究中，核苷类药物初治患者在停药后随访期发生的肝炎恶化

a·参考值是指基线或停药时最后一次检测值中的最小值。停药后恶化的中位时间对于恩替卡韦治疗的患者为23周，而对于拉米夫定治疗的患者为10周。

合并感染HIV和HBV

Al463038双盲研究中观察到，HBV合并感染HIV的患者接受恩替卡韦1mg （N=51）或安慰剂（N=17）治疗24周，两组的安全性相似，并且与未合并感染HIV患者中观察到的安全性相似（见【警告】）。

肝移植受体患者

在一项开放性的肝移植后试验中，65名受试者接受了本品治疗，其中，不良事件的频率和性质与接受肝移植的患者中预期的反应和本品的已知安全特征一致。

失代偿性肝病

研究Al463048是一项随机、开放性研究，比较本品每日一次每次1mg与阿德福韦酯每日一次每次10mg，疗程长达96周治疗，研究对象为有肝功能失代偿证据（定义为Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分为7或以上）的慢性HBV感染成人受试者。

治疗受试者的累积安全性数据如表5所示，ETV组和ADV组的SAEs、3/4级AES和因AES而导致的停药率是相当的。报告的大多数SAES和3/4级AEs事件在本研究人群中是在预期内的，最常见的SAEs和3/4级AEs是肝衰竭、肝衰竭的特定表现（例如，血胆红素增加、凝血酶原时间延长、肝性脑病）或与失代偿性肝硬化的表现相关的并发症，如腹水（例如，细菌性腹膜炎、败血症/感染性休克）。两组血清肌酐升高的累积速率≥0.5mg/dL也具有可比性。

表5∶累积的安全性数据-治疗期间，受试者中实际治疗人数（%）

A.另外5例入选受试者在治疗开始前死亡。

B.此外，ADV组受试者Al463048-90-40210死于"肝功能衰竭"，仅在病例服告死亡页记录。

96周期间，ETV组和ADV组治疗相关的2-4级AEs发生率相似（分别是13%和16%)。

截至数据库锁定，共报告了61例死亡。5例发生在随机化之前。其余56例死亡发生在接受治疗的受试者中（ETV25，ADV31）。在本研究人群中，接受治疗的受试者的主要死亡原因与预期一致∶肝脏相关（ETV 18；ADV 26）、感染（不包括细菌性腹膜炎）（ETV4；ADV3）和其他原因（ETV4；阿德1）。

恶性肿瘤∶ 截至数据库锁定，治疗时或24周随访期间报告了34例恶性肿瘤（ETV 16； ADV 18）。34个事件中的32个是HCC（ETV 14；ADV 18），ETV和ADV治疗的受试者中HCC的累积发生率分别为14%和20%。除了慢性HBV感染和肝硬化的主要危险因素外，所有发展为HCC的受试者至少有2个确定的危险因素（数据未显示）。

剩下的2个为非HCC恶性肿瘤（ETV2；ADV0）。2个非HCC恶性肿瘤之一是复发性非霍奇金淋巴瘤（慢性HBV似乎是该肿瘤的危险因素），另一个是基底细胞癌。

ALT复燃∶在累积分析中，4例受试者（ETV2，ADV2）治疗期间出现ALT复燃，均发生在第48周之后。另外有一例接受ADV治疗结束后的受试者，在接受LVD治疗时出现了ALT复燃。

在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良事件有∶ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

上市后的不良反应

本品上市后的临床使用中报告有以下不良反应。鉴于该不良反应为自发报告，人数不详，故不能可靠地评估该不良反应的发生频率或与本品暴露量之间的因果关系。

免疫系统失调∶类过敏反应。

皮肤和皮下组织的不良反应∶脱发，皮疹。

代谢及营养障碍∶有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药物暴露相关。肝功能失代偿期患者乳酸酸中毒的风险较高。

肝胆系统异常∶氨基转移酶升高。

【禁忌】

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

【注意事项】警告

1.乙型肝炎严重急性恶化

有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗（包括恩替卡韦）后，发生病情严重急性加剧。对停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必要，需重新开始抗病毒治疗。

2.合并感染HIV

尚未在HBV合并HⅣ感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未经抗HIV 治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。因此，不建议HBV 合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究，因此，不建议将恩替卡韦用于抗HIV治疗。

3.乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性

有单独核苷类似物治疗或与抗逆转录病毒药物联合使用后发生乳酸性酸中毒和肝肿大伴脂肪变性、甚至死亡的病例报告。发生此类事件的大部分患者为女性。肥胖和延长使用核苷类药物可能是此类不良事件的危险因素。存在这些危险因素的任何患者，在使用核苷类似物药物治疗肝脏疾病时，均应特别注意；然而，此类事件也曾发生在不存在这些危险因素的患者中。

接受本品治疗的患者，有乳酸酸中毒报道，多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药物暴露相关。肝功能失代偿患者乳酸酸中毒的风险较高。如果有临床或实验室检查结果提示其发生了乳酸性酸中毒或明显的肝脏毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，甚至氨基转移酶也未见明显升高）时，应暂停服用本品。

注意事项∶

肾功能不全的患者

肌酐清除率<50mL/min，包括血液透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量（见【用法用量】）。

肝移植受体患者

恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如∶环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。（见【药代动力学】）

耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项

HBV聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变，包括恩替卡韦耐药相关位点的突变。

少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtT184、rtS202和rtM250的突变。拉米夫定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者。在拉米夫定治疗失效研究中，恩替卡韦治疗1，2，3，4和5年后，恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%，15%，36%，47%和51%。

儿童患者

基线HBV DNA ≥8.0 logmlU/ml的儿童患者中观察到的病毒学应答率（HBV DNA<50IU/ml）较低。只有当潜在获益超过对儿童的风险（例如耐药）时，这些患者才应使用恩替卡韦。因为有些儿童患者可能需要长期、甚至终生治疗慢性活动性乙型肝炎，要考虑到恩替卡韦对未来治疗选择的影响。

患者须知

患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。

患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会（见【警告】）。

使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

若内包装开封或破损，请勿使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。

目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

【儿童用药】

2岁至<18<>岁儿童患者的临床数据来源于恩替卡韦国外的临床试验儿童患者部分。【老年患者用药】

由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

【药物相互作用】

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶∶1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶∶1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。

由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

儿童患者

仅在成人中进行了药物相互作用研究。

【药物过量】

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40mg或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。

单次给药1mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

【药理毒理】

药理作用

微生物学

作用机制

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15 小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性∶（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、SDNA多聚酶和线粒体yDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18 至大于160uM。

抗病毒活性

在转染了野生型乙型肝炎病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（ECS）为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的ECso中位值是0.026μM（范围0.01至0.059μM）。

在HBV体外联合用药分析中，发现在大范围浓度内阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。在体外HIV抗病毒分析中，恩替卡韦在微摩尔级浓度时，对这六种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）或恩曲他滨的抗HIV作用仍然没有影响。

抗HIV病毒活性

全面分析恩替卡韦对一组实验室分离毒株以及临床分离的1型人类免疫缺陷病毒株（HIV-1）的抑制活性，在不同细胞及实验条件下获得的EC-值范围是0.026到>10 μM；当病毒水平降低时观察到更低的ECso值。在细胞培养中，恩替卡韦在微摩尔浓度水平时可选择出HⅣ逆转录酶的M184位点置换，在恩替卡韦高浓度水平时证实了抑制作用。含M184V位点置换的HIV变异株对恩替卡韦失去敏感性。

耐药性

细胞培养

位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并额外恩替卡韦耐药氨基酸rtT184，rtS202 和/或rtM250位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并额外（rtT184A，C，FGJL，M或S；rtS202C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184，rt5202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有适度影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱。含有rtL180M加rtM204V的拉米夫定耐药菌株与氨基酸置换rtA181C相结合，使恩替卡韦表型易感性降低16至122倍。

交叉耐药

在核苷类抗乙型肝炎病毒药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异（tM204I/V±rtL180M）的乙型肝炎病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组乙型肝炎病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。

毒理研究

遗传毒性

恩替卡韦可致人淋巴细胞染色体断裂。在Ames试验（使用伤寒杆菌、大肠埃希菌、使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，恩替卡韦无致突变作用。恩替卡韦在大鼠经口给药微核实验和DNA修复实验中结果为阴性。

生殖毒性

大鼠连续4周给予恩替卡韦剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的系统暴露量的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当暴露量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与犬出现了输精管的退行性变。在猴实验中，未发现睾丸的改变。

在大鼠和兔的生殖毒性研究中，口服恩替卡韦的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎一胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的42倍（小鼠）和35倍（大鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。

在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予恩替卡韦的大鼠、犬和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。

目前尚不清楚恩替卡韦啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测恩替卡韦对人体的致癌作用。

【药代动力学】

吸收

健康受试者口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cma）。每天给药一次，6~10天后可达稳态，累积量约为两倍。

食物对口服吸收的影响

进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0~1.5小时），Cm级降低44%~46%，药时曲线下面积（AUC）降低18%~20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

分布

药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。

体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。

代谢和清除

在给人和大鼠服用"C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量I期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。

在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128~149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。

本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62%~73%。肾清除率为360 ~471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和肾小管净分泌清除。

特殊人群

性别

本品的药代动力学不因性别的不同而改变。

种族

恩替卡韦药代动力学指标没有显著的种族差异。一项单组、开放性试验在感染慢性HBV的HBeAg阳性或阴性、核苷初治、黑人/非裔美国人（n=40）和西班牙人（n=6）受试者中评价了本品0.5mg每日一次的安全性和疗效。在该试验中，76%的受试者为男性，平均年龄为42岁，57%为HBeAg阳性，平均基线HBV DNA为7.0 lognIU/mL，平均基线ALT为162U/L。在治疗第48周，46名受试者中有32名（70%）出现HBV DNA<50IU/mL（约300拷贝/mL），46名受试者中有31名（67%）出现ALT正常化（≤1×ULN），26名HBeAg阳性受试者中12名（46%）出现HBeAg血清学转换。安全性数据与更大型的对照临床试验中观察到的数据相似。

老年人

一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品1mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全患者的剂量调节。

肾功能不全

在不同程度肾功能不全的患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或CAPD治疗的患者中，单次给药1mg本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小时单次给药1mg本品，血液透析4小时能清除约给药剂量的13%，CAPD治疗7天仅能清除约给药剂量的0.3%。恩替卡韦应在血液透析后给药。

肝功能不全

在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分级B或C）的患者（不包括慢性乙型肝炎病毒感染患者）中，研究了单次给药1mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。

肝移植后

目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原因。本品与环孢酶素A 或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。

对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂，如∶环孢酶素A或他克莫司，治疗的肝移植受体患者，接受恩替卡韦治疗前和治疗中，应该严密监测肾功能（见【用法用量】项下肾功能不全患者的剂量调整）。

儿童用药

儿童人群∶在24名核苷类药物初治、19名既往拉米夫定治疗的HBeAg阳性、2岁至<18<>岁、代偿性肝病受试者中评价了恩替卡韦稳态药代动力学（研究Al463028）。核苷类药物初治受试者口服恩替卡韦0.015mg/kg至最高剂量0.5 mg每日一次，恩替卡韦暴露量与成人口服0.5mg每日一次达到的暴露量相似。这些受试者的C_max、AUC（0-24）和C_min分别为6.31ng/ml、18.33ngh/ml和0.28 ng/ml。既往拉米夫定治疗受试者应用恩替卡韦0.030mg/kg最高剂量达1.0mg每日一次，恩替卡韦暴露量与成人应用1.0mg每日一次达到的暴露量相似。这些受试者的C_max、AUC（0-24）和C_min分别为14.48ng/ml、38.58ng·h/ml和0.47 ng/ml。

【贮藏】

密封，在25℃以下干燥处保存，可短期暴露在15-30℃下。

【包装】

铝铝包装（聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片，药品包装用铝箔）；7片/板，每盒1板；7片/板，每盒2板；7片/板，每盒3板；7片/板，每盒4板。

【有效期】24个月

【执行标准】恩替卡韦片注册标准YBH01502021

【批准文号】国药准字H20213185

【药品上市许可持有人】

名称深圳科兴药业有限公司

注册地址∶深圳市南山区粤海街道麻岭社区科技中一路创益科技大厦B1601

邮政编码∶518057

联系方式∶400-888-9496

网址∶www.kexing.com

【生产企业】

企业名称∶深圳科兴药业有限公司

生产地址深圳市宝安区沙井向兴路同富裕工业园

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联系方式∶400-888-9496

网址∶www.kexing.com