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慢性乙型肝炎——LAM与IFNα的联合/序贯治疗

上海第二医科大学附属瑞金医院
                陆志檬教授


  2000年世界卫生组织估计,全球HBV 感染者已达4亿人,而每年因乙肝死亡的人数高达100万。我国是乙肝大国,HBsAg携带率达8-15%,而慢性HBV感染是引起肝硬化和肝细胞癌的最主要原因。因此,抗病毒治疗刻不容缓!
  IFN-α是被FDA最早批准的用于治疗肝炎的抗病毒药物,而且目前仍是唯一被认可的对慢性乙型肝炎具有长期疗效的抗病毒药物。目前应用于临床治疗的IFN-α主要有以下几种:IFN-1b、IFN-2b、IFN-2a、IFN-n-1、CIFN和PEG-IFN。以上各种亚型的IFN疗效相差不明显。300万国际单位的IFN-α,每周注射3次,疗程6-12个月,疗程结束时eAg和HBV-DNA的阴转率分别为:55.2%和49.1%。关于IFN-α治疗慢性乙型肝炎的远期疗效,国外有较多的文献报告,均证实用IFN-α治疗后5年累积HBV-DNA 清除率、ALT复常率及HBeAg、HBsAg阴转率均明显高于不用IFN-α治疗的对照组;此外,IFN-α还能显著减轻肝组织的炎症,阻止慢性乙肝向原发性肝细胞癌转化并能显著延长患者的生存期。
  当然,IFN-α还是会引起一些不良反应的,治疗过程中的不良反应如早期的流感样症状多能较好控制,但当疗程延长、剂量加大时不良反应的发生率也相应提高,包括不同程度的乏力、头痛、肌痛、易怒、抑郁、甲亢及骨髓抑制等。处理的方法一般是减量,可减至原剂量的40%,如发生严重不良反应时应停药。
  拉米夫定是第一个被FDA批准用于治疗HBV感染的核苷类药物。经过临床Ⅱ-Ⅳ期多中心试验证实为有效的抗病毒药物。
  拉米夫定的优点是:
1、 迅速地抑制血清中HBV-DNA的复制
2、 ALT复常较快
3、 组织学改善明显
  缺点是:可引起乙肝病毒变异,从而引起耐药。
  HBeAg阳性患者在用拉米夫定治疗后乙肝病毒的变异主要是YMDD变异,发生变异的机率是:第一年约为24%,第二年约为38%,第三年约为49%,第四年约为67%,这是国外统计的数据,而我国患者的机率可能更高。
YMDD基序变异可引起基序耐药,部分病人可进一步发生表型变异,从而引起表型耐药,甚至临床耐药,由于机体对变异病毒株的反应能力有个体差异,因此有的患者虽然发生了基序耐药,但不一定会进一步发生表型耐药及临床耐药,也就是说,基序耐药、表型耐药及临床耐药三者相关,但这种关系并不是必然的。此外,某些治疗前因素也跟临床耐药有关,如ALT>3ULN的患者较早出现基序耐药,而HBV-DNA>1.49*109copies/ml的患者较迅速出现表型耐药。
  当病毒发生YMDD变异,首先出现(平均67天)的是患者血清中的HBV-DNA复制增加,可恢复到治疗前水平,而基因变异在平均249天时才被检测出来,临床突发症状则平均在393天时出现,少数病人可发生重症肝炎,因此,一旦发生病毒变异,应予以严密观察及处理。
  应该承认,LAM具有迅速抑制HBV-DNA复制的特点,但要彻底清除病毒,必须借用机体的免疫调节,消耗体内的cccDNA,而IFN-α正是这种具有长期免疫调节作用的药物,因此IFN-α和LAM联合/序贯治疗,是慢性乙型肝炎治疗的一种新的尝试。

  目前业内提出了几种IFN-α和LAM联合治疗的方案,J.H.hoofnagle提出IFN-α和LAM联合治疗四个月,然后改为单用LAM治疗八个月,总疗程一年的方案;而S.W.Schalm提出的临床研究方案是:将患者分成三组,第一组接受LAM治疗,第二组接受IFN-α治疗,第三组接受IFN-α和LAM联合治疗,研究结果发现,LAM治疗52周与IFN-α治疗16周相比,两者的e抗原血清转换率是相似的,而IFN-α和LAM联合治疗的e抗原血清转换率较前两组高,特别是对ALT中度升高的患者效果更好。
  LAM和IFN-α序贯治疗也是近期提出的一种新的治疗方案:先用LAM治疗20周,然后联合IFN-α治疗4周,接下来停用LAM,单用IFN-α再治疗24周。结果发现14例病人中无一例发生病毒YMDD变异,治疗结束6个月后有8例病人HBV-DNA转阴,11例e抗原阳性的病人中有5例发生了血清转换,另外有3例病人表面抗原消失,并出现表面抗体。由此可见,LAM联合IFN-α可诱导持续的病毒学反应,两者的联合及序贯治疗将是新的研究热点和方向。
 

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