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α干扰素治疗慢性乙型肝炎的新经验

广州南方医院 骆抗先教授(根据2002年南京肝病会议上所作的报告整理)

  乙肝病毒DNA复制周期开始于共价闭合环状DNA(cccDNA)转录为前基因组RNA,cccDNA十分稳定的存在于肝细胞核中。乙肝病毒携带者,肝细胞分裂为子代细胞时,cccDNA随之复制到子代肝细胞中;而乙型肝炎病人,肝细胞大量坏死,再生新的细胞后,cccDNA又会重新感染新的再生细胞。因此,乙肝病毒一旦感染人体, cccDNA就难以消失。
资料表明,cccDNA的半衰期为33~70天,只要肝细胞中还存在cccDNA,乙肝病毒的复制就不会停止,即使在药物的强烈抑制下,肝细胞中的cccDNA仍然在少量复制,补充到cccDNA库中。因此停用药物后,多会恢复复制。IFNα由于有免疫调节作用,因此在停药后会有持续效应,能持续抑制cccDNA的复制,最终耗竭cccDNA库,从而使cccDNA消失。不过一般多需要较长期用药。而拉米夫定虽然在用药时对cccDNA抑制作用强,但由于它没有免疫调节作用,停药后也就没有后续效应,从而很难耗竭肝细胞内cccDNA库,因此停药后很容易复发。
CccDNA的消亡取决于感染肝细胞。慢性乙型肝炎患者,5~40%的肝细胞被感染乙肝病毒。感染肝细胞源源不断地复制cccDNA,并分泌到血清中。血清HBV DNA的转换半减期是1.2日;也就是说,血清中HBV DNA在1天以后,约有50%是新复制的病毒。正常情况下,健康肝细胞的半衰期是200余天。 而慢性乙型肝炎,在炎症活动时,肝细胞破坏、坏死较快,半衰期约为10天,因此每日可减少7%的感染肝细胞(此时如不治疗,再生肝细胞仍可被感染);如果炎症静息,肝细胞的破坏延缓,半衰期约为100天,这样每日可减少0.3%的感染肝细胞。由此可见感染肝细胞的清除是非常缓慢的,而再生肝细胞或子代细胞又被再感染,因此cccDNA很难彻底消亡,可以说,cccDNA和肝细胞是“共存亡”。尤其是炎症静息时,感染肝细胞相对长寿命,cccDNA更难清除。
在我国,慢性HBV感染很难清除,有三个原因:1、如上所述,cccDNA很难消亡。2、我国病人多位婴幼儿时期感染,在长期慢性携带后发病,都有不同程度的免疫耐受性,因此和西方病人相比,我国病人的血清抗体转换率低,复发率高。3、部分病人,HBV DNA早期整合到感染肝细胞的细胞核染色体中,成为肝细胞染色体的组成成分,此后随着肝细胞染色体的复制、分裂而复制、分裂,不能清除。
IFNα具有抗病毒作用和免疫调节作用。IFNα是通过激活抗病毒蛋白,后者再抑制乙肝病毒RNA转录而发挥抗病毒作用,实际上这也是广义的免疫调节作用。病人的基础免疫水平决定了IFNα可能激发的抗病毒免疫水平;而病人经IFNα激发的抗病毒免疫水平决定了其治疗效应和疗效稳定性。
总之, 由于HBV cccDNA的复制是不会停止的;而且在肝脏炎症趋向缓解时,感染肝细胞相对长寿命,cccDNA更难清除;另外我国慢性乙肝病人多有不同程度的免疫耐受性;而IFNα的抗病毒活性尚不够强,因此应该考虑,IFNα的用药方法应该如何改进?
那么,如何提高IFNα治疗慢乙肝的疗效呢?关键的问题是:IFNα能否充分激发机体的免疫水平?以及IFNα是否已经充分激发机体的免疫水平?
首先选择适应病例可提高IFNα的效应率。适应病例是指基础免疫免疫水平较高的病人,表现为转氨酶升高,肝炎症≥G2级。由于肝内免疫细胞的隔室特点,外周血单个核细胞很难判定肝内的免疫状态,因此,肝组织炎症分级是直接反映病人基础免疫水平的参数。根据肝组织炎症分级来选择适当的病例进行α干扰素治疗,可提高α干扰素的效应率。因此,有条件的病人,应尽可能作肝穿刺了解炎症程度,建议使用IFNα治疗的病人,肝炎症至少≥G2级,最好是≥G3级。IFNα的治疗效应,与肝组织学炎症有显著相关性。炎症在G3以上的病例,相当部分(30~40%)可在IFNα治疗3~6个月内获得完全应答,继续巩固治疗3个月,长期疗效稳定可靠;而另外治疗6个月获得部分应答的病例,或者G3以下的病例,6个月的疗程是不足够的,需要继续治疗,只要在治疗过程中病毒量持续降低,那么延长疗程可提高完全应答率。可通过延长疗程、增加剂量及改进方案来充分激发病人的免疫应答。
病例224932王OO,HBeAg(+),转氨酶140左右,肝炎症G1S0,病人要求使用IFNα治疗。治疗1年以后,无明显效果。停用IFNα,改用拉米夫定治疗一段时间,HBV DNA转阴,ALT有所下降,HBeAg仍然(+)。继续拉米夫定治疗至3年时,出现YMDD变异, HBV DNA转阳并超过原复制水平,ALT升高至800左右,并出现黄疸,说明肝炎加重。遂加用甘利欣治疗,转氨酶下降,黄疸消退。一周后病人因参加考试停止使用甘利欣。3天后,病人出现急性肝衰竭症状,转氨酶再度升高,黄疸再现,且黄疸升高超过转氨酶,且PT值升高。此时肝穿显示肝炎症为G4S4。再次加用甘利欣治疗,肝衰竭症状在2周后被控制。停用甘利欣后,改用IFNα和拉米夫定联合治疗(拉米夫定一直未停药),IFNα治疗2月后,转氨酶恢复正常,HBV DNA转阴,HBeAg转阴,HbeAb转阳。停用拉米夫定,继续单独使用IFNα至今,目前病人病情稳定,无复发。
此病例说明:(1)肝组织炎症明显时,适合IFNα治疗,疗效好。(2)拉米夫定引起的YMDD变异,有可能导致病情加重,甚至出现肝衰竭,因此需警惕。
病例222385郭OO,治疗前为肝炎症为G4S4。使用IFNα治疗6个月,治疗结束时ALT恢复正常至36,HBV DNA阴转,HBeAg阴转。停药后6个月、12个月两次随访,ALT继续下降至30和18,HBV DNA和HBeAg均保持阴性,肝炎症明显改善,为G2S3。
近三年来,我们治疗了191个病例,到目前为止统计患者治疗一年时的有效率可达到57%。说明:在治疗6个月时,有61例达完全应答,占191例病人中的32%;有30人因治疗无明显效果而停药;其余100人达部分应答,继续治疗。当疗程达到9个月时,这100人里又有20人达到完全应答,有22人无明显效果停止治疗,其余58人为部分应答而继续治疗。当疗程达12个月时,58人中又有28人达到完全应答,14人停止治疗,16人为部分应答,现仍在继续用药中,其中5人已用药两年。统计治疗12个月时的总完全应答率达到57%(191例病人中有109人达到完全应答)。
由此可见,对部分病人来说,要充分激发机体的免疫活性,可能需要较长疗程、较大剂量的治疗,维持IFNα较稳定的血液浓度,坚持治疗,是有可能获得完全效应的。也就是说,IFNα的疗程应个体化。
目前治疗慢性乙型肝炎完全应答定义为:①HBeAg阴转;②血清HBV DNA<0.5pg/ml;③ALT<1.5×ULN。资料表明,一般情况下,要达到完全应答,IFNα疗程范围为1~20个月,中位数为6个月。在达到完全应答的所有病例中,约2/3疗程在6个月之内,还有1/3疗程超过6个月。如病例267129易OO,G3S3,IFNα治疗2年达到完全应答。
以上资料说明,在实际临床治疗中,IFNα的疗程应个体化,而不能拘泥于6个月疗程。IFNα延长疗程的指征是:①根据基础免疫水平,可提示IFNα可能激发的抗病毒免疫水平。肝炎症>G2者;ALT反复增高1年以上,水平常>2.5×ULN者;干扰素治疗的免疫激发期中ALT增高明显者;说明基础免疫水平较高,适合IFNα治疗,延长疗程可提高效应率。②IFNα治疗过程中病毒水平逐渐下降者,延长疗程可提高效应率。③治疗中未出现中和抗体者。如果出现中和抗体,可能影响疗效,可停药。一段时间后复查,若中和抗体消失,可重复治疗,仍然有效。至于结合抗体,认为其对疗效无影响。
建议IFNα的最佳疗程是:在达到完全应答后,再继续治疗3个月,方可停药。总之,使用IFNα治疗慢性乙肝,首先要选择符合适应症的病例,其次疗程应个体化,另外应密切观察治疗过程。

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