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干扰素个体化治疗慢性乙肝(中文对照版)

Journal of Viral Hepatitis200815684-689

《病毒性肝炎杂志》

干扰素α治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎病例个体化治疗方案的前瞻性对照试验

 

骆抗先1,毛乾国2P.Karayiannis3,刘定立1,刘志华1,周元平1,冯筱榕1,朱幼芙1,郭亚兵1,姜荣龙1,周福元1彭劼1,侯金林1

1中国广州南方医院传染病肝病中心,2中国厦门中医院肝病科,3英国伦敦皇家学院医学部

 

200711月收稿,20082月接受

 

摘要

根据目前推荐的治疗方案治疗慢性乙型肝炎病例,干扰素治疗的应答率并不令人满意。这一研究的目的试图用另一个方案以改善治疗效果。在374HBeAg阳性慢性乙型肝炎病例中,对照组127例接受500万单位α干扰素皮下注射治疗,每周三次,疗程6个月,而试验组的247例接受相同剂量的干扰素,但是疗程个体化。如果HBV DNA水平持续下降,则将按提供的试验方案进行持续治疗。当病毒、抗原和生化指标达到治疗终点时或者HBV DNA水平不再下降时,停止治疗。个体化疗程的中位数为10个月(范围:6-24个月)。治疗结束时,试验组和对照组应答率分别为39.3%和23.6%(p0.002),在12个月后的随访中,试验组和对照组持续应答率分别为40.5%和28.3%(p0.013)。排除失访的病人,试验组228例完成了中位数为40个月的长期随访,对照组115例完成了中位数为44个月的长期随访;试验组和对照组的长期应答率分别为45.3%和33.1%(p0.014)。在疗程上个体化的α干扰素治疗方案被证明可显著提高慢性乙型肝炎的疗效。

 

关键词:慢性乙型肝炎,HBeAg阳性,α干扰素,长期随访,个体化治疗方案

 

前言

中国是乙型肝炎感染率最高的地区之一,全世界3.5亿乙肝病毒携带者大约有一半在中国。在中国乙肝的感染通常发生在围产期或者少年早期。大约1/4的乙肝病毒携带者在成年生活中会经历肝炎发作。α干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效早已证实,其长期疗效也是无可争辩的。然而,总的疗效不很理想,因为从几个临床试验结果的统计分析显示传统的干扰素治疗方案,1000万单位每周三次,疗程16-24周,其持续应答率仅25-40%。中国病人由于幼年期病毒感染发生免疫耐受性,应答率和持续应答率都较低。

根据美国肝病学会(AASLD)早年的实践指南,推荐的成人α干扰素标准剂量为每日500万单位或1000万单位每周三次,对HBeAg阳性慢性乙型肝炎病例,推荐的疗程是24周。曾经各种努力以提高α干扰素的疗效,包括治疗方案的修改。在中国已经试验1000万单位每周三次的高剂量α干扰素,其疗效略为增加,但是一些病人无法忍受相关的副反应。此外,也可以考虑延长干扰素疗程,据我们所知,很少有研究评估延长α干扰素疗程的疗效。HBeAg阳性慢性乙型肝炎例用干扰素治疗12个月以上的疗效数据非常有限。

慢性乙型肝炎是一种复杂的异质性疾病,受病毒改变及其相应的免疫反应的影响,相同的治疗方案难以满足不同病例的需要。因此,有必要探讨α干扰素治疗慢性乙型肝炎的个体化方案以改善其预后。在个例的基础上,可能在临床实践中比较可行。为此,启动一个有对照的临床试验。本文报道连续的374例,用个体化疗程的α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎病例的方案与标准的6个月疗程作对照的应答率。由于慢性乙型肝炎的过程和结果的多变,干扰素的长期疗效也还需要证实,在本文中,我们报道了治疗后超过40个月的随访结果。

 

材料和方法

试验设计

这是一个在单中心进行的前瞻性、对照、开放式的试验。试验原设计入选360位病人,以21的比例形成试验组和对照组,为试验提供至少80%统计效率,试验组与对照组之间持续应答率要有15%的差异。HBeAg阳性慢性乙型肝炎连续病例入选本试验。对照组病人接受500万单位α干扰素皮下注射,每周三次,疗程6个月(中国医学会乙型肝炎防治方案,2006年第一版,推荐),而试验组接受同样的干扰素剂量,但是疗程个体化和延长。同意参与临床试验的病人按连续的顺序分配到其中一组。每2个月检测一次病毒学、抗原和生化指标。应答终点的主要判定指标:HBV DNA1000拷贝/mlHBeAg阴转,ALT正常。

对于试验组,如HBV DNA水平每2个月连续下降近1 log10拷贝/ml,那么疗程继续延长。如下降不到1 log10拷贝/m,在随后的2个月注射α干扰素500万单位,每天一次,如HBV DNA水平继续降低,继续注射干扰素每天一次。因此,根据每2个月的HBV DNA水平,来决定是继续用干扰素治疗,直至应答终点的三个指标都达到,或者在无应答的情况下终止治疗。

 

病人

连续374HBeAg阳性慢性乙型肝炎门诊病例,用重组人干扰素α1b(来源于中国人白细胞基因表达的重组产品,赛若金,中国深圳科兴生物工程有限公司)治疗。入选病例血清HBV DNA1×105拷贝/毫升,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍正常值上限(40IU/L,×ULN),上述两种状况至少持续6个月。对于那些ALT超过10×ULN的病人,在干扰素α治疗前,先用中草药提取的甘草(glycyrrhizin)制剂静脉注射大约一周。长期以来,据信甘草可以降低ALT水平,但是并不影响病毒载量。没有一例病人在治疗前自发失去HBeAg。合并感染丙型肝炎、丁型肝炎或爱滋病(HIV)或酒精肝炎、药物性肝炎的病人都被排除。在入选的374例病人中,332例是初次治疗病人,42例病人在登记之前12个月用过α干扰素治疗。在试验期间,除了干扰素外,没有人用其它的抗病毒药物。除了三位肝血管瘤病人,其他病人都在抗病毒治疗之前进行肝活检。有50例(13.4%)肝硬化病人,但没有一例失代偿肝病。两个组的人口特征、临床特征和病毒学特征都是可比的(表1)。

在入选前与每位病人签署知情同意书,本试验按照GCP要求进行。试验方案通过区域伦理委员会的批准。

 

1 HBeAg阳性慢性乙型肝炎病例用α干扰素治疗人口统计和基线临床特征

 

特征

个体化试验组(n247

对照组(n127

统计

/

167/80

90/37

X20.413p0.520

年龄(岁)

28.5±8.58

29.5±7.61

T-1.125p0.261

ALT40U/LULN

7.64±7.42

7.26±6.68

T0.482p0.630

ALT10×ULN(%例)

5421.9

2116.5

X21.485p0.275

HBV DNA(中位数,拷贝/ml

1.1×107

1.26×1052.8×109

1.4×107

1.00×1057.1×108

 

平均±标准误(log10 拷贝/ml

7.11±0.96

7.07±0.93

t0.445p0.657

HBV基因型B/C

118/122

62/56

X20.361p0.548

HAI炎症积分

9.86±3.47

9.98±3.20

t-0.342p0.733

HAI纤维化积分

2.61±1.40

2.62±1.34

t-0.610p0.951

试验组7例病人的基因型和对照组9例病人的基因型没有确定。

HAI:肝组织活动指数。

 

实验室检测

乙肝病毒血清标记用酶联免疫试剂盒检测(EIA Abbott实验室,芝加哥,美国)。血清HBV DNA用罗氏公司的荧光定量PCR仪检测,用国内批准的试剂盒,检测范围:1×1031×109拷贝/mlHBV基因型BC用过去报道的方法检测。肝活检切片用例行的苏木精、伊红染色检查,用银染评估肝纤维化。肝病活动用一个修改过的Knodell组织活动指数评分(HAI)。

 

病人随访

在治疗结束后,两个组的病人都进行ALTHBV DNA水平和HBV血清标志的随访。第一年每隔3个月做这些检测,一年以后,每隔6个月做随访检测。起初,试验组和对照组分别为247例和127例。然而,试验组9例、对照组6例在最初的12个月失访,试验组10例和对照组6例在长期随访中失访。在对干扰素无应答的病人中,26例改用核苷类似物,12例在随访期结束时再用α干扰素。随访期间,极大部分病例继续随访,他们中的大多数口服甘草制剂。大多数病人定期到医院,其他病人需电话通知,少数不能到医院的病人则由医生上门。大多数的病人最后的随访在20067月至20073月之间。在本试验中病人在不同的日期入选,试验组接受不同的疗程,因而,对于每个病人随访期结束时间不一致。

 

统计分析

卡方检验和t检验用于比较2组试验数据。ALT数值表达为多少倍ULNHBV DNA水平转换为对数值,与t检验的比较用几何级数方法。持续的和长期的应答率按意向治疗(ITT)分析:在12个月时失访的病人或在长期随访时失访的病人,被当作无应答者。对每个组,应答率采用95%置信区间计算。数据用SPSS软件包分析(v14版,SPSS公司,芝加哥,美国)。概率值根据应答率单尾处理或双尾基线特征分析。显著差异值设定为P0.05

 

结果

治疗结束时应答率和疗程终点的延长

如表2所示,试验组和对照组治疗结束时(EOT)的应答率分别为39.3%和23.6%(95%置信区间33.245.4%和16.231.0%)。相应地,试验组和对照组应答者中抗HBe血清分别为74.2%和50.0%(p0.002)。在治疗结束时,试验组和对照组中位数的HBV DNA水平分别下降至50993 log10拷贝/ml,在检测极限之上(范围:检测下限至1.42×1052.09×106)。

在试验组治疗结束时应答的病人中,至获得治疗终点三个指标的时间,疗程从2个月至24个月,中位数为10个月。在应答的97例病人中,72.2%的病人在治疗6个月后,获得治疗终点指标,28.9%的病人在治疗12个月以后才获得终点指标。那些治疗超过12个月的病人都是HBV DNA水平高,但是下降不理想,需要在下2个月每天注射干扰素的病人。要指出的是,经过6个月干扰素治疗后,绝对无应答的病人非常少。(表3

 

2 治疗结束时试验组和对照组对α干扰素应答的比较

 

应答

试验组(n247

对照组(n127

统计

治疗结束时应答例数

9739.3%)

3023.6%)

X29.159p0.002

95%置信区间

33.2-45.4%

16.2-31.0%

 

HBV DNA1000拷贝/ml

9739.3%)

3023.6%)

X29.159p0.002

HBV DNA减少,中位数

50

993

t=2.298,p=0.022

平均±标准差(log拷贝/ml

6.02±2.46

6.56±1.98

 

HBeAg消失

11446.2%)

3829.9%)

X2161p0.002

ALT正常

17068%)

6752.8%)

X29.331p0.002

ALT,丙氨酸转氨酶

 

3 干扰素α治疗慢性乙型肝炎试验组病人:每2个月检测的应答率

 

 

治疗月份

(病例)

2

247

4

247

6

247

8

206

10

168

12

106

14

60

16

44

18

29

20

21

22

15

24

6

应答(n97

α干扰素停止

1

12

14

14

19

9

6

7

2

3

6

4

无应答(n=150

α干扰素停止

 

 

14

24

43

37

10

8

6

3

3

2

HBV DNA下降

α干扰素继续

 

 

206

168

106

60

44

29

21

15

6

0

α干扰素在病人获得三个治疗终止指标时停药或者血清HBV DNA没有下降时停药,血清HBV DNA持续下降的病人继续给药。

2个月和4个月获得三个终止指标的病人,也完成了6个月的疗程。41个病人在6个月时停止治疗,其中27例有应答, 14例无应答。6个月后,有206HBV DNA下降近1 log10拷贝/ml的病人继续疗程。

获得治疗终止三个指标的时间分布数据。在97例应答者中,70例(72.2%)在治疗超过6个月后才获得治疗终止的三个指标,28例(28.9%)在治疗超过12个月后才获得三个治疗终止指标。

 

持续应答

12个月随访期间,试验组97例应答者中有16例(16.8%)、对照组30例应答者中有8例(26.7%)复发(定义为HBV DNA1000拷贝/mlALT2 ULN)。试验组的143例无应答病人中有21例(14.%)延迟反应,在对照组的97例无应答病人中有14例(14.4%)延迟反应。

12个月随访结束时,已经包括延迟反应的病人、排除复发的病人,在按意向治疗(ITT)试验组有40.5%的持续应答率,对照组有28.3%的持续应答率,相应地,应答者中,抗HBe血清指标分别为77.0%和58.3%,HBsAg消失分别有8例和3例(图1见原文)。

基因型并没有影响应答率,试验组基因型BC分别为39.8%和36.9%(p=0.639),对照组基因型BC分别为30.6%和28.6%(p=0.805)差异不显著。

 

长期疗效

试验组和对照组中位数的长期随访分别为4044个月。在治疗结束12个月的持续应答病人中,延迟反应分别有9例和5例;在无应答者中,试验组和对照组分别有24例和14例在随访中病情缓解。两组间的复发率和缓解率差异不显著(p0.296p0.142)。在试验结束时,研究了长期应答率,试验组和对照组分别为45.3%和33.1%(95%置信区间分别为39.151.5%和24.941.3%)(p0.014)(图1)。

随着长期随访,试验组和对照组的抗HBe血清率分别上升至81.3%和69.0%(p0.013)。HBsAg清除率(有或没有抗HBs血清)也提高,两个组分别记录到14例和4例(p0.422)(图1)。

 

副反应

最普遍的副反应是:发热、疲劳、头痛、白细胞和血小板下降。试验组接受干扰素α长疗程治疗的副反应率与6个月疗程组的副反应率差异不显著(数据没有发表)。两个组中都没有任何人因为副反应而退出治疗,也许是因为α干扰素的剂量大约是西方国家采用的剂量的一半的缘故。

 

讨论

根据最新的2007年版的美国肝病学会(AASLD)实践指南推荐的用α干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人的疗程仍然是1624周。然而,已经有报道,用α干扰素治疗慢性乙型肝炎病人,延长至32周的疗程比标准的16周疗程,抗病毒应答率更高。已经批准上市的PEG化干扰素,其疗程也长达12个月。另外,在一个用普通α干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人试验中,疗程甚至达到24个月,其持续应答率为33%,对照的标准6个月疗程组应答率为1020%。这些试验有力地提示长疗程的α干扰素治疗无论是HBeAg阳性,还是HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人,应答率都显著提高。然而,自从证实聚乙二醇干扰素α2a比普通的干扰素α2a有更好的应答率后,有争论说对于HBeAg阳性病人,短的疗程更有效。事实上,最佳的治疗疗程仍然没有很好地建立起来。

个体化治疗方案的本试验也许可以提供一个不同的模式。试验证明在应答者中,从治疗到产生应答的时间从2个月至24个月不等,72.2%应答病人的治疗期都超过6个月。这就提示如果治疗仅仅限定在6个月,这些病人将错过产生应答的机会。另一方面,在应答者中,中位数的疗程为10个月以内,61.9%的病人在12个月疗程内产生应答。因此,大多数HBeAg阳性乙型肝炎病人的疗程是否需要12个月是值得怀疑的。由于不同的病人对α干扰素治疗产生应答的时间是因人而异的,个体化的治疗方案是为满足不同个体需求而设计的。

本研究证明试验组在治疗结束时血清HBV DNA下降优于对照组(50993log拷贝/ml,p0.022,表2),这可能影响持续应答率和长期疗效。正如预期,试验组的持续应答率为40.5%,长期应答率为45.3%,都显著高于对照组的持续应答率28.3%和长期应答率33.1%(p=0.013p0.014)。这些结果有力地提示:为得到最大的应答率,个体化和延长治疗方案是必要的。

本试验组的持续应答率和HBeAg血清转换率分别为40.5%和77.0%。这些应答率和转换率比其它论文报道的都高,包括最近报道的PEG干扰素α2a的数据。由于治疗前的ALT水平是持续应答率和HBeAg血清转换率的最强的预测指标,结果的差异也许是由于治疗前ALT水平的不同,我们的试验组治疗前的ALT水平是7.64ULN,而PEG干扰素α2a试验是2.87ULN。而且,我们的病人21.9%治疗前ALT10ULN,而ALT10ULN的病人在PEG干扰素α2a试验中是被排除掉的。

另一个治疗应答的预测指标是病毒基因型,但是在本研究中事实并非如此,因为在试验组和对照组中基因型B和基因型C的持续应答率差异都并不显著。这与我们最近的报道一致,与主要是亚洲人的PEG化干扰素α2a试验也一致。

本试验中,HBsAg清除率或血清转换率或持续应答者中的延迟应答率分别是8.0%和8.3%,在试验组和对照组的长期应答者中分别为12.5%和9.5%(图1)。在一个试验中,西方病人在5年内HBeAg消失的HBsAg清除率为18.9%,另一个试验,中位数随访为8.8年的HBsAg清除率为52.0%,而在最近的一篇综述中,有人指出这些结果没有在中国病人身上观察到。事实上,在本试验观察到的延迟的HBsAg清除率比西方病人的HBsAg清除率低,但与以前报道的中国病人的结果不同,也许是由于本试验的样本量大或者随访期长的缘故。

个体化和疗程延长的方案与6个月治疗方案比较,没有减少复发率,也没有在12个月或长期随访中增加延迟应答率。看来这两个组在治疗结束时,都已经达到相同的免疫水平,试验组增加的应答率仅仅是由于延长疗程积累的应答者。

虽然,一定长疗程的α干扰素治疗,被认为可以提高持续应答率和长期疗效,考虑到费用和延长治疗的副作用,其好处仍难以下结论。个体化的α干扰素治疗方案的结果证实这也许是平衡两者的最好的方法,因为,只有那些HBV DNA水平下降的病人才会延长疗程。因此,三分之二的中国病人用α干扰素治疗6个月的疗程,也许不能提供有效的抗病毒效果,他们也许要等延长疗程的方案完成,才能成为应答者。个体化和延长疗程的方案是一种很有前途的选择,因为使病人既达到高的应答率又无须高费用和副作用成为可能。因此,值得进一步研究。

当然,本试验也有局限性,病人是连续地入选,但不是随机的;试验不可能是双盲的,因为试验组病人的疗程不同,试验在单一的中心进行,因此,可能有些选择偏差。此外,最近可供应的聚乙二醇干扰素α可能限制本试验有效性的推广;然而,个体化治疗方案的思路应该还是有用的。

 

致谢

利益声明:作者没有任何个人利益声明。

资助声明:本工作得到中国人民解放军No.01Z046资金支持。

 

参考文献:见原文 

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