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α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎长期随访

胡德昌 佘为民 袁和俊 周朝晖 刘厚钰
            复旦大学附属中山医院内科
摘 要
目的:研究国产基因重组α1b干扰素治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者远期疗效。
方法:前瞻性地研究上海地区43例应用α1b干扰素治疗经肝病理组织学诊断的慢性乙肝患者,平均随访时间5.2年(2-10年)o 33例同期条件相仿未经干扰素等抗病毒药物治疗病人作为对照。
结果:l、α1b干扰素治疗后总有效率76.7%,血清HBeAg、HBVDNA转阴率分别为86.1%和84.4%,与对照组的63.6%、54.2%比较有显著区别(P<0.05)。α1b干扰素治疗组尚见HbsAg阴转4.7%,对照组未见转阴。
2、α1b干扰素治疗后l、2、5、9年,HBeAg转阴率相应为51.6%、50%、63.2%、87.5%。HBVDNA转阴率为53.5%、48.5%、88.9%和88.9%o显示在随访期内远期持续效应随时间增加转阴率有升高趋势。
3、α1b干扰素治疗后肝纤维化的不发生率高于对照组。
结论:国产α1b干扰素对慢性乙肝患者具有良好的远期抗HBV持续效应、改善临床预后及阻止肝纤维的形成的潜在作用。


  为探讨国产基因重组α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的远期疗效,自1991年起,我们对应用α1b干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者作长期随访,并于2000年底以同期、条件相仿未经干扰素等抗病毒药物治疗的慢性乙肝患者进行比较。现将结果报道如下:

               病人与方法
一、研究对象
1、入选对象为1991-1998年于中山医院住院应用αb干扰素(赛若金)治疗300-600万U Qd×12天,后Tiw×3-6月),门诊长期随访的慢性乙肝病人44例。
2、同期、条件相仿未经抗病毒药物治疗的慢乙肝病人37例。
上述病例的基本资料见表l

     表1 81例慢乙肝患者治疗前的基本资料
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     组别        α-1b干扰素     非抗病毒药
   —————————————————————————————— 
     男/女        40/4       34/3
     年龄(岁)      35(16-64)     36(16-57)
     ALT>40u        44        37
     HBV标志(+)
     HBsAg         44        37
     HBeAg         44        37
    HBVDNA(斑点杂交法)    33        28
     病理诊断
     慢性肝炎        29         31
    慢肝伴肝硬化趋势     15         6
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二、方法
l、详细病史询问,查阅以往住院和门诊随访记录资料。
2、实验室检查,血常规、肝、肾功能,乙肝病毒标志、肝纤维化指标。
HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBVDNA(斑点杂交法)
3、B超检查:肝、脾、胆

三、疗效评价标准:
显效:ALT恢复正常、HBsAg、HBeAg、HBVDNA同时转阴。
有效:ALT恢复正常、HBeAg和/或HBVDNA转阴。
无效:未达到上述标准者。

四、统计分析
采用X2检验


               结 果
一、总有效率:
  在入选随访研究的8l例患者中, α1b干扰素治疗44例,其中l例于5年后死于肝功能衰竭,非抗病毒药物治疗的37例中,2例于5-8年后死于肝功能衰竭,2例死于原发性肝癌。
  本次完成随访的慢性乙肝患者共76例,平均随访5.2(2-10)年,经α1b干扰素治疗者,总有效率76.7%(33/43),其中显效率4.7%(2/43),与对照组比较(有效率42.4%,14/33),差别非常显著(P<0.01)。

二、ALI复常者 表2所示α1b干扰素治疗者,ALT复常率明显高于对照组(P<0。05)

     表2 ALT复常情况
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   组 别    例数   复常数   复常率(%)
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  α1b干扰素   43     34     79.1
  对  照    33     17     51.5
  P〈 0.05
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三、HBV标志变化
  远期血清HBV标志变化(表3),分析α1b干扰素治疗与对照组。结果表明,在平均随访5.2年时,HBeAg、HBVDNA,转阴率均以α1b干扰素治疗组为优(P<0。05)

    表3 干扰素治疗后平均随访5.2年时HBV标志变化
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 组别   例数  HBsAg(-) HBeAg(-)  例数  HBVDNA(-)
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α1b干扰素 43(%) 2(4.7)  37(86.1) 32(%) 27(84.4)
 对 照  33(%) 2l(63.6)  24(%)      13(54.2)
  P        <0.05   <0.05
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四、不同随访期HBV标志变化
α1b干扰素治疗后,长期随访结果表明,HBeAg、HBVDNA转阴率有随时间推移呈上升趋势
(见表4)

     表4 不同随访期HBV标志变化
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 随访时间(年) 例数  HBsAg(—) HBeAg(—)  例数   HBVDNA(—)
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   1    31(%)  l(3.1)  16(51.6)  28(%) 15(53.5)
   2    36(%)        18(50)   33(%)  16(48.5)
   5    19(%)  l(5,3)  12(63.2)  18(%)  18(88.9)
   9    24(%)  2(8.3)  2l(87.5)  18(%)  16(88.9)
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五、疗程与HBV标志变化
  由表5所示,以6个月为疗程者略优于3个月为疗程者。但无统计学意义(P>0.05)

     表5 不同疗程的HBV标志远期变化
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  疗程  HBeAg(-)           HBVDNA(-)
  (月)  随访(年)1    2       随访(年)1     2
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  3   9/19(47.4)  9/19(47.4)  8/17(47.1) 7/17(41.2)
  6   7/12(58.3)  9/17(52.9)  7/1l(63.6) 9/15(60)
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六、血清肝纤维化指标检测结果
  以常用肝纤维化指标血清HA、PIILP、IV—C中出现2项以上高于正常水平视为纤维化形成。测定结果在平均随访2.6、9年,干扰素治疗者的肝纤维化不发生率均高于对照组,其中随访9年时,两组有显著区别(P<0.05)(如表6)

     表6 两组肝纤维化不发生率比较
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平均随访(年)组别  例数  二项以上    纤维化     P
              指标正常(例) 不发生率(%) 
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 2.6  α1b干扰素  19    15     78.1     >0.05
     对  照   11    5     45.4
 9   α1b干扰素  24    19     79.2     <0.05
     对  照   22    10     45.4
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注:正常值: HA<120mg/ml,PIILP<5llg/L,IV—C

               讨 论

  α干扰素是公认的对慢性乙型肝炎患者有确定疗效的抗病毒药物,但普遍认为α干扰素的近期疗效不尽人意,HBV清除率30—40%左右。近年国内外报道了α干扰素治疗慢性乙肝具有远期持续效应,在平均随访5—7年时,HBV清除率可达50—70%以上。为探讨国产基因重组α1b干扰素对慢性乙肝的远期疗效,作者对76例HBeAg阳性,经肝组织病理学确诊严格选择的慢性肝炎或伴肝硬化趋势患者中的43例,在应用α1b干扰素治疗后进行长期随访研究、平均随访5.2(2—10)年,结果总有效率为76.9%,明显高于对照组的42.4(14/33)。HBeAg、HBVDNA转阴率、干扰素治疗组分别为86.1%和84.4%,均高于对照组的63.6%和54.2%,且干扰素治疗组尚见2例(4.7%)HBsAg阴转,出现抗HBs阳性,而对照组未有HBsAg转阴。
  长期随访,还发现α1b干扰素治疗的慢性乙肝患者HBeAg、HBVDNA转阴率随时间推移呈上升趋势,1-2年为50%左右,5-9年可达60-80%以上,与文献报道一致。由此可见,国产基因重组alb干扰素治疗慢性乙型肝炎患者也具有良好的远期持续效应。在长期随访过程中,我们对23例应用α1b干扰素治疗的慢乙肝患者观察了HBVDNA前C区基因变异状况,并对其中部分患者作了前瞻性研究。发现如为野生株者,本次调查结果HBeAg均转阴,其中HBVDNA(PCR法)转阴占70%以上。而若为变异株,大多数患者HBeAg、HBVDNA均未能阴转。由此提示HBVDNA前C基因存在状态可能与。干扰素抗HBV远期效应有关。据此,我们认为在应用。α干扰素治疗慢性乙肝过程中或疗程结束后,监测HBVDNA前C基因变异状况,可能对指导治疗及预测。α1b干扰素抗HBV远期效应有重要价值。
  近年,α干扰素的抗肝纤维化作用颇受关注,因此我们也初步观察了αlb干扰素治疗对血清肝纤维化指标HA、PIILP、IV-C的远期影响。结果表明在随访9年时,α1b干扰素治疗者的纤维化不发生率为79.2%,远高于非抗病毒治疗对照组的45.5%(P<0.05)。由此表明国产基因重组α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎患者也具有阻止肝纤维化形成的潜在作用。
  本研究表明,国产α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床疗效不应只局限于评价抗HBV的近期效应问题,更要重视其良好的抗HBV远期持续效应以及阻止肝纤维化形成作用。因此,对国产α1b干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床价值,似应进行更多、更加深入的研究,并予以再评价。

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