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干扰素α1b治疗慢性乙肝的疗效及其预测因素分析

马为民 陆坚 蒋小玲 周伯平 敖飞健
          深圳市东湖医院、深圳市肝病研究所
           中华传染病杂志2001年第3期  

【摘要】 
  目的: 探讨不同剂量干扰素(IFN)α1b治疗慢性乙型肝炎(CHB)的近、远期疗效、不良反应及其疗效预测因素。
方法: 146例CHB患者被随机分为4组(IFNα1b3MU组、5MU组、10MU组及对照组)。观察4组的近、远期疗效和不良反应;并对宿主、病毒和药物等19项可能影响疗效的因素作单变量分析及多元回归分析。
  结果:应用干扰素α1b5MU和10MU治疗组的疗效(55.3%、58.1%)优于3MU组(32.6%)和对照组(5.9%)(P<0.01或P<0.05);但5MU组和10MU组之间疗效差异无显著性。10MU组的不良反应发生率明显高于5MU组和3MU组(P<0.01或P<0.05)。治疗8周内血清HBVDNA及HBeAg的含量下降。
  结论:干扰素α1b的推荐剂量为5MU/次,疗效预测因素为药物剂量及IL-12水平。

【关键词】 肝炎,乙型,慢性,干扰素α1b,抗病毒药,疗效预测因素


  干扰素 α(IFN α)是目前治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的有效及首选药物。IFN α治疗CHB的最佳剂量、抗病毒疗效、安全性及疗效影响因素等方面的研究仍在进行之中。我们在本项研究中探讨IFNα1b治疗CHB的适宜剂量,分别应用3MU、5MU及10MU治疗146例CHB,观察各组抗病毒疗效及不良反应。并对宿主、病毒和药物等19项可能影响疗效的因素作单变量分析及多元回归分析。

                 材料与方法

一、研究对象
  146例CHB患者为我院1996年7月至1999年6月间住院患者。符合第十届病毒性肝炎学术会议修订的病毒性肝炎防治方案中的CHB诊断标准[1],部分病例作肝组织活检,符合CHB的组织学改变。全部入选病例治疗前半年内丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)异常、HBeAg及HBVDNA均为阳性,且未用抗病毒或免疫调节药物治疗。剔除HAV、HCV、HDV、HEV及HIV等重叠感染。二、治疗方法146例CHB随机分为A、B、C、D共4组,其中A组为对照组,仅给保肝药物治疗;其余为不同剂量干扰素α治疗组。4组患者治疗前基本情况具有可比性,见表1。

            表1 治疗前4组基本情况

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组别 例数 年龄    ALT     ALB     TSB    HBV DNA
      (岁)  (u/L)    (g/L)  (umol/L) (log copies/ml)
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A组 34 32.1±11.3 181.6±163.2 42.3±4.1 15.4±5.70 6.3±2.7
B组 43 31.4±10.7 218.5±197.4 42.7±6.9 18.6±3.60 5.9±1.9
C组 38 34.4±9.70 233.4±202.3 40.5±2.3 12.2±2.36 6±2.7
D组 31 29.4±7.60 188.5±139.4 43.9±4.5 16.6±2.10 7.0±3.1  
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注:ALB为白蛋白,TSB为血清总胆红素,干扰素选用国产基因工程重组干扰素 α— 1b,深圳科兴生物公司产品。B组3MU/次;C组5MU/次;D组10MU/次,肌内注射,开始每日1次,连用7d,后改为隔日1次,疗程24周。

三、观察项目
(一)肝功能、肾功能生化指标 包括ALT、AST、γ 谷氨酰转酞酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)及尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)等22项。采用美国Beckman全自动生化仪及其配套试剂检测。
(二)乙肝病毒血清标志物 采用微粒子酶联免疫法(MEIA),由美国Abbott公司提供诊断试剂盒及3.0Axsym及IMx检测仪测定。
(三)血清HBVNDA 采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)检测,由美国Biotronic公司提供AG 9600Ampisensor扩增系统及配套试剂检测。
(四)血清干扰素 α抗体 采用间接ELISA法,用奥地利BenderMedSystems公司的人IFN α抗体诊断试剂盒进行检测。
(五)血清IL 12、sCD4、sCD8定量检测 采用ELISA(双抗体夹心法),由美国Endogen公司提供诊断试剂盒。

四、观察要求
  治疗组病例分别于治疗前4周内,疗程第0、1、2、3、6个月及随访期第3、6、12个月进行临床评估及采血作实验室检查共9次。对照组病例分别于治疗前4周内,疗程第2、4、6个月及随访期第6、12个月进行临床评估及采血作实验室检查共6次。保留系列血清标本置于-30°C冻存待检,定量检测项目用同一批号试剂集中检测。
五、统计学处理
  采用方差分析、q检验、χ2检验或Fisher确切概率法、Stepwise多元回归分析。

                  结 果
一、各组生化和病毒应答率比较见表2,生化和病毒应答指治疗后血清ALT恢复正常;HBVDNA由阳转阴;HBeAg或抗 HBe血清转换。应答模式分3种:完全应答(ETR),治疗结束时;持续应答(SR12),停药后随访第12个月时;无应答(NR)。

   表2 治疗后各组生化和病毒应答率比较
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 组别  例数  ETR(%) SR12(%)  NR(%)
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 A组  34   2(5.9)   2(5.9)   32(94.1)
 B组  43   14(32.6)  12(27.9)  29(67.4)
 C组  38   21(55.3)  19(50.0)  17(44.7)
 D组  31   18(58.1)  16(51.6)  13(41.9) 
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注:与B、C、D治疗组比较 P<0.05;与C、D组比较 P<0.05;与D组比较 P>0.05  二、各组治疗前后ALT水平比较见表3,各组治疗结束时ALT水平均较治疗前有显著下降。表3 治疗前后各组ALT水平比较(IU/L)组别治疗前治疗结束时P值A组191.6±163.389.3±55.1<0.05B组218.5±197.472.3±45.7<0.01C组233.8±202.364.4±46.3<0.01D组188.5±139.454.8±27.2<0.01·941

三、各组治疗前后HBVDNA水平比较
见表4,HBVDNA水平与治疗前比较3个治疗组均呈显著下降(P<0.01或P<0.05),而对照组下降不明显。C、D组又较B组下降显著(P<0.05),C组与D组比较(P>0.05)。

表4 治疗前后各组HBVDNA水平比较(logcopies/ml)

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  组别  治疗前   治疗结束时  治疗后12个月
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  A组  6.3±2.7  6.1±2.5   5.7±1.9
  B组  5.9±1.9  3.3±1.2   4.1±1.7
  C组  6.6±2.7  2.7±1.1   3.1±1.3
  D组  7.0±3.1  2.5±1.2   2.8±1.5 
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  注:C、D组与B组比较P<0.05,C组与D组比较P>0.05,B、C、D组与A组比较P<0.05或P<0.01 
 
四、不同应答模式者HBeAg含量动态检测
  见表5。在干扰素α 1b治疗期间,动态监测HBeAg的含量(PEIU/ml)变化,完全应答者在疗程第4周内HBeAg含量即出现明显下降;至疗程第8周已有大幅度下降(下降幅度>50%)。而无应答者治疗前后HBeAg含量则无显著下降。

表5 不同应答模式者HBeAg含量动态监测(PEIU/ml)

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 应答模式    治疗前 疗程1月 疗程2月 疗程4月 疗程6月
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完全应答(ETR) 1473  824    534   154   <30
无应答(NR)   1732  1623   1547  1615  1683  
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  注: P<0.05, P<0.01  

五、干扰素 α抗体的检出率及其含量与疗效的关系

(一)干扰素 α抗体的检出率 接受IFNα 1b治疗的患者,治疗前干扰素 α抗体均未检出。在治疗过程中干扰素 α抗体总检出率为20.9%。其中,B组为20.8%;C组为27.5%;D组为13.6%。三组间抗体检出率差异无显著性(P>0.05)。

(二)治疗组干扰素 α抗体阳性者的含量均值比较 B组(242.4±66.3)ng/ml;C组(321.6±108.3)ng/ml;D组(214.5±87.4)ng/ml,3组间抗体含量差异无显著性。

(三)干扰素 α抗体与疗效 干扰素 α抗体阴性者的ETR为52.1%,SR12为47%;抗体阳性者的ETR为25.8%;SR12为16.1%。两者比较χ2值分别为6.83和9.69,P<0.01。

(四)干扰素 α抗体与HBVDNA含量的动态变化 干扰素 α抗体阳性者治疗前HBVDNA含量(6.3±2.12)logcopies/ml;疗程第3个月时降至(4.66±1.62)logcopies/ml,P<0.05;随着抗体含量的升高,HBVDNA含量向治疗前基线水平反跳,治疗结束时为(6.1±2.52)logcopies/ml,与治疗前比较P>0.05。而干扰素 α抗体阴性者治疗前HBVDNA含量为(6.5±2.31)logcopies/ml;治疗结束时为(4.0±1.45)logcopies/ml,P<0.01。

(五)干扰素 α抗体含量产生时间与疗效 抗体阳性病例的抗体含量大于250ng/ml时,ETR14.3%,SR12为0。抗体含量小于250ng/ml者,ETR35.3%,SR12为29.5%。两者比较P<0.05。在疗程3个月内产生抗体者ETR19.2%,SR12仅7.7%;而疗程3个月后产生抗体者ETR50%,SR12为40%,P<0.05。

六、白细胞介素12(IL 12)水平与疗效的关系
  动态观察CHB患者在IFNα 1b治疗前、疗程中(峰值)、治疗结束时及随访第12个月时的血清IL 12水平变化。获完全应答者的血清IL 12含量分别为(153.2±42.1)pg/ml、(442.3±181.5)pg/ml、(264.3±76.2)pg/ml、(38.3±5.2)pg/ml。无应答者分别为(81.9±25.2)pg/ml、(135.8±39.8)pg/ml、(108.3±31.6)pg/ml、(76.3±24.3)pg/ml。正常健康人对照为(35.8±9.4)pg/ml、(32.7±8.2)pg/ml。结果提示:(1)CHB患者IL 12水平高于正常健康人。(2)获完全应答者在治疗过程中IL 12水平明显增高,峰值高于基线水平3倍左右,随访12个月时回落到正常范围内。(3)无应答者虽在治疗中IL 12水平略有增高,但不明显。

七、不同剂量组常见不良反应比较
  见表6,结果显示,应用IFNα 1b10MU剂量组的常见不良反应发生率要明显高于5MU及3MU组(P<0.01或P<0.05)。  

八、影响疗效预测因素的分析
  (一)单变量分析 从宿主、病毒、药物三方面选择年龄、性别、病程、感染方式、病型、机体免疫状态(IL 12、sCD4、sCD8)、转氨酶水平、增高持续时间、肝组织损害程度、药物剂量(3MU、5MU、10MU)、干扰素抗体(发生率、含量、产生时间)、乙肝病毒DNA含量、HBeAg含量等19项数据分别与干扰素疗效(ETR、SR12、NR)逐项进行单变量分析。结果显示,年龄、治疗前ALT水平、干扰素剂量、干扰素抗体含量及产生时间、IL 12疗程中峰值水平、HBVDNA含量、HBeAg含量等7项因素与疗效有相关性。

表6 不同剂量干扰素α1b治疗组常见副反应比较
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  副反应    B组(n=43)  C组(n=38) D组(n=31)
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发热 
 体温>39.0°C  11(25.6)   15(39.5)   22(71.0) 
 时间>10d    4(9.3)    8(21.1)    13(41.9)
头痛(>4h)     13(30.2)   21(55.3)   26(83.9)
纳差恶心(>10d)  5(11.6)    10(26.3)   16(51.6)
皮疹        3(7.0)    5(13.2)    4(12.9)
脱发        15(35.0)   17(44.7)   26(83.9)
消瘦(体重下降>5kg) 3(7.0)   11(28.9)   20(64.5)
抑郁          1(2.3)    2(5.3)    3(9.7) 
白细胞减少(<2.5×109/L) 5(11.6) 8(21.1)   7(22.6) 
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 注:与B组比较 P<0.01,P<0.05;与B、C两组比较P<0.01,P<0.05;()内为百分比。
 
(二)Stepwise多元回归分析,将上述7项经单变量分析与疗效有相关性的因素,进行多元回归分析。结果显示,干扰素治疗剂量、HBVDNA治疗前含量及疗程8周下降程度、HBeAg含量在疗程8周内显著降低(>50%)及疗程中血清IL 12的升高峰值水平等5项指标为评估干扰素α 1b治疗CHB疗效的主要预测因素。

                   讨 论

  CHB的抗病毒治疗是当前颇受关注的热点。虽然治疗CHB的药物和方法不少,但仍有半数以上患者难以获得持久疗效。干扰素是机体免疫细胞产生的一种具有抗病毒、抗细胞增殖和免疫调节等生物活性的细胞因子,是当前治疗CHB的主要药物。各地报道IFNα治疗CHB的疗效差异较大,这可能与选择病例、药物剂量等诸多因素有关。
  本研究对不同剂量IFNα—1b治疗CHB疗效及安全性进行了评估。并从宿主、病毒和药物三方面寻找预示IFNα 1b疗效的主要相关因素。
结果显示,146例CHB应用不同剂量IFNα 1b(3MU、5MU、10MU)治疗,其ETR分别为32.6%、55.3%、58.1%;SR12分别为27.9%、50.0%、51.6%,证明IFNα 1b的疗效显著优于对照组,P<0.01。适当增加治疗剂量有助于提高疗效[2],但并非单纯剂量依赖性。我们从IFNα 1b的近、远期疗效、不良反应发生率和药品经济学等方面综合分析,认为选择5MU的治疗剂量较为适宜[3]。
  本组病例从宿主、病毒和药物三方面选出19项可能影响IFNα—1b治疗CHB的因素。先用单变量分析,初筛出年龄、治疗前ALT水平、干扰素剂量、干扰素抗体、HBVDNA含量、HBeAg含量[5]及疗程中IL 12增高的峰值水平[4]等7项与疗效有相关性。再用Stepwise多元回归分析,选出干扰素治疗剂量;治疗前HBVDNA含量及8周内下降程度(>2log值以上);HBeAg含量在疗程8周内显著降低(>50%);疗程中血清IL 12增高的峰值水平等5项指标为IFNα— 1b治疗CHB疗效的主要预测因素。IL 12是由抗原递呈细胞合成,是重要的免疫调节因子,主要激活细胞免疫应答,具有特定调节辅助性T(TH)细胞向其亚型分化,促进Th1产生,抑制Th2的产生;诱导T细胞、自然杀伤(NK)细胞产生γ 干扰素;增强NK细胞、LAK细胞的细胞溶解作用;增强CTL细胞的效应(溶解活性)等生物活性[6],从而达到清除病毒的作用。在病毒抗原刺激下,宿主免疫系统可反应性产生内源性IL 12升高。结果显示ETR者治疗前及疗程中IL 12均明显高于NR者(P<0.01);且疗程中IL 12增高的峰值高于基线水平3倍以上者占93%,明显高于NR者(仅占3.3%)。与Rossol等[4]的报道一致。本研究为临床合理应用干扰素—α及其疗效预测提供了客观的依据。


参考文献(略)

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